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癌细胞转移过程中的细胞代谢

        癌细胞需要能够在转移过程中适应不断变化的环境，也就是癌细胞的代谢适应性，使癌细胞相比于其他正常细胞来讲，拥有更强大的生命力。与此同时，越来越多的证据支持转移细胞代谢的动态变化的存在，有助于它们通过转移级联微环境的变化成功过渡，例如细胞代谢的可塑性及灵活性：使癌细胞在代谢过程中将代谢基质转化为自身需要的营养物质；或者在所需营养物质极度匮乏的情况下转而依靠不同的营养物质来维持相同的代谢需求。

图2：侵袭和循环（分离）癌细胞的新陈代谢

        多种营养物质和代谢产物可促进癌细胞的侵袭性和迁移能力（a部分）及其在循环中的存活（b部分）。这里，我们举例探讨一下参与调节肿瘤侵袭，生存及定植阶段的四种营养物质，即乳酸，丙酮酸，谷氨酰胺和脂肪酸。

• 丙酮酸由葡萄糖和其他促进糖酵解途径的营养物质产生，并可以在乳酸脱氢酶（LDH）催化的一步反应中产生乳酸。丙酮酸和乳酸可以由谷氨酰胺和其他氨基酸生成，这些氨基酸通过苹果酸酶（ME）或丙酮酸羧基激酶（PCK）为三羧酸（TCA）循环提供燃料，从而使TCA循环衍生的碳流向糖酵解的下部。丙酮酸(和乳酸)可以可逆地转化为丙氨酸，导致丙酮酸产生丙氨酸或反之。此外，线粒体中的丙酮酸和乳酸可被丙酮酸脱氢酶(PDH)氧化为乙酰辅酶a，或被丙酮酸羧化酶(PC)转化为草酰乙酸；后者补充了三羧酸循环。然而，乳酸和丙酮酸也是细胞可以直接从环境中吸收的营养物质。

• 脂肪酸是合成代谢和分解代谢过程中重要的燃料。脂肪酸可以从头合成，也可以从细胞外空间吸收。新合成的脂肪酸往往进一步去饱和为单不饱和脂肪酸，而大多数多不饱和脂肪酸的生成则需要摄取必需脂肪酸，如亚油酸。因此脂肪酸是细胞膜中脂质的重要组成部分，它们的去饱和状态和双键位置可以定义物理、化学和生物特性，如膜的流动性和过氧化敏感性。此外，脂肪酸还可以作为重要的信号分子。

• 谷氨酰胺是血浆中最丰富的游离氨基酸。许多癌细胞吸收谷氨酰胺，谷氨酰胺通过碳或氮的代谢，促成非必需氨基酸以及核苷酸合成。此外，谷氨酰胺可以在线粒体中转化以补充TCA循环（动脉硬化），也可以被完全氧化以产生ATP。

        据报道，在健康个体，非转移性癌症（原发性肿瘤）患者或转移性癌症患者中，营养物质和代谢物的利用率不同。在循环中，与健康个体相比，非转移性与转移性乳腺癌（BCa）患者以及多种类型癌症的患者丙酮酸水平升高。在转移性结直肠癌（CRC）患者中观察到乳酸水平升高。在食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中观察到低谷氨酰胺和高谷氨酸水平。在大肠癌和乳腺癌患者中观察到血脂水平升高，但在口腔癌患者中未观察到上午中的（C部分）。

• 癌细胞可以使用多种营养物质来支持在转移级联过程中产生的特定代谢需求。一个例子是循环的肿瘤细胞，其依赖于例如乳酸，谷氨酰胺，油酸和胱氨酸来避免活性氧（ROS）诱导的细胞死亡。另一个例子是例如依靠脂肪酸，脯氨酸和葡萄糖来定殖以产生足够的ATP的定居癌细胞。
  

• 尽管癌细胞可以为此目的使用多种营养素，但仍会产生与治疗有关的营养素缺乏。例如，抑制乳酸或脯氨酸的摄取足以通过诱导细胞死亡或阻止细胞分裂而分别损害循环和定居的癌细胞。因此，减少了转移形成并且可以防止转移形成。

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